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    《Blood》期刊發表我校β地貧臨床表型異質性研究新成果

    時間:2020-11-30 23:10:50  來源:   編輯:張淼  作者:魏小鳳  點擊:

    近日,基礎醫學院醫學遺傳學教研室徐湘民教授領銜的研究團隊在《Blood》雜志上發表了題為“A natural DNMT1 mutation elevates the fetal hemoglobin via epigenetic de-repression of γ-globin gene in β-thalassemia”的研究論文。2020屆臨床遺傳學專業畢業博士生龔藝為第一作者,徐湘民為獨立通訊作者。

    美國血液學會ASH全稱American Society of Hematology,是全球最大的關于血液疾病病因及治療的專業協會,《Blood》是美國血液學會的官方雜志,于1946年創立,是該領域被引用最多的同行評議雜志,2019年影響因子為17.543。

    該研究首次發現并報道了發生在DNMT1基因中的單堿基突變(c.2633G>A, p.Ser878Phe)可通過影響DNMT1蛋白的磷酸化修飾、酶活性、穩定性等,引起由HBG基因啟動子去甲基化介導的γ-珠蛋白基因重新開放表達,最終升高胎兒血紅蛋白(HbF)水平,減輕β-地貧患者臨床表型。β地中海貧血是一種由于β-珠蛋白基因突變導致的遺傳性溶血性疾病。然而,攜帶相同β珠蛋白基因突變基因型的患者也存在臨床表型輕重不一的現象,這也提示了其他影響β地貧表型的修飾因子的存在。近二十年來,研究人員發現了一些編碼紅系相關轉錄因子的基因(如KLF1BCL11A)中存在多種遺傳多態性,可通過不同機制使γ-珠蛋白基因重新開放表達,減輕β地貧患者表型。因受到樣本數量、測序技術及范圍的限制,β地貧表型的遺傳修飾因子并未完全闡明。徐湘民教授的團隊采用目標區域捕獲結合二代測序技術對1142例中國南方大樣本β地貧人群中參與珠蛋白表達的表觀遺傳調控相關的基因進行測序分析,通過基因型-表型相關性研究和分析,首次發現并報道了新的β地貧表型的遺傳修飾因子,并揭示了新突變修飾β地貧表型的相關分子機制(見附圖)。該研究成果主要包括以下幾點:首次在大樣本人群中系統分析了參與珠蛋白表觀遺傳調控因子的基因型與β地貧表型的關系;首次將表觀遺傳調控相關基因的突變與珠蛋白基因轉換調控異常事件聯系起來;系統闡明了DNMT1突變 (c.2633G>A, p.Ser878Phe) 通過升高HbF水平減輕β地貧患者表型的分子機制。該研究成果讓我們對于表觀遺傳改變在β地中海貧血疾病發生發展過程中扮演的角色有了新的認知,為β地貧的臨床精準診斷,高風險家庭的風險評估及其遺傳咨詢提供了新的遺傳學知識,并為β地貧的基因治療提供了可利用的新靶點。

    論文鏈接|

    https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2020006425/474248/A-natural-DNMT1-mutation-elevates-the-fetal?redirectedFrom=PDF

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